罗哲文生平回顾艺术创作展作品征集活动在京启动
中新网北京7月11日电(记者应妮)“纪念罗哲文诞辰百年系列活动”之大
7月11日,百济神州发布公告称,其子公司BeiGene Switzerland GmbH(百济神州瑞士)和诺华签署了《共同终止和释放协议》。根据条款,诺华不再享有选择权,百济神州瑞士重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。
欧司珀利单抗是百济神州瑞士自主研发的一款TIGIT抑制剂,是全球第三个进入临床III期的TIGIT抗体。在一项Ib期临床研究中,接受欧司珀利单抗联合PD-1治疗的39例PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,随访28.1周后,总客观缓解率(ORR)为53.8%。在2023 ASCO年会上,百济神州公布了欧司珀利单抗联合PD-1治疗IV期胃癌或胃食管交界性癌症的早期研究数据,mPFS(中位无进展生存期)达到8.2个月。
2021年,百济神州瑞士与诺华签署协议,双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化欧司珀利单抗,交易金额包括3亿美元的首付款和最高约26亿美元的里程碑付款。
(相关资料图)
此次合作终止后,百济神州宣布将继续推进欧司珀利单抗与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗PD-L1高表达且无致敏EGFR突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性NSCLC患者的III期AdvanTIG-302试验的患者入组。
认识TIGIT
TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,属于PVR(脊髓灰质炎病毒受体)样蛋白家族,是一种主要在免疫细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)表面表达的免疫检查点蛋白,其能够抑制这些免疫细胞发挥作用。TIGIT靶点于2009年由罗氏子公司基因泰克发现,其作用机制为:1.通过与CD155结合,间接阻碍T细胞功能;2.TIGIT阻碍CD226的激活,抑制免疫细胞活性;3.通过调节T细胞发挥作用,控制T细胞的功能。
TIGIT的配体至少有三种:CD155、CD112和CD113,但是只有CD155与TIGIT的亲和力较高,CD112和CD113与TIGIT的亲和力均较弱。随着研究的深入,人们还发现,TIGIT通路可与PD-(L)1通路协作,两者联用能够起到协同增效的作用。一方面,TIGIT与PD-(L)1联用能够提高药效;另外,TIGIT与PD-(L)1还能够降低毒副作用。因此TIGIT也被视为是PD-1药物的黄金搭档。
曲折中迎来曙光的TIGIT靶点
不过现实并没有那么理想。罗氏作为TIGIT领域投入最多的玩家,也是经历失败最多的。罗氏的tiragolumab是首 个进入临床III期的TIGIT抑制剂。
2022年3月,罗氏宣布tiragolumab+atezolizumab(抗PD-L1单抗)+化疗联合治疗小细胞肺癌(SCLC)的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点。这是全球首 个TIGIT III期临床失败案例。2022年5月,罗氏宣布tiragolumab+ atezolizumab一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究,未达到其PFS的主要终点。
除罗氏外,其他布局TIGIT抑制剂的药企也遭遇挫折。2023年2月,由于毒 性原因,BMS直接终止了其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验,该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。
2023年3月,默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A 治疗转移性NSCLC的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。
尽管挫折重重,罗氏并未放弃TIGIT靶点,也终于在近日迎来了曙光。在今年的ASCO年会上,罗氏公布了名为MORPHEUS-Liver的研究结果,这项研究旨在评估tiragolumab+ atezolizumab+贝伐珠单抗(tira+ atezo+bev)联合治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌 (uHCC) 患者。研究共入组58例患者,随机分组至tira + atezo + bev组(n=40)或双药联合疗法组atezo + bev(n=18)。结果显示,tira组和双药联合组的中位随访时间分别为 14.0 个月和 11.8 个月,tira 组确认的 ORR 显著高于双药联合组,分别为 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分别为 11.1 个月 vs 4.2 个月,对应的风险比(HR)为 0.42(95% CI: 0.22–0.82)。
结果表明,在atezolizumab+贝伐珠单抗联合疗法中加入tiragolumab,显示出了更高的ORR、更长的PFS,且耐受性良好。
目前,TIGIT能否走向成功尚未可知,不过关于TIGIT靶点的药物研发军备赛已经白热化。全球至少已有10条研发管线推进到临床试验阶段,国内除百济神州外,信达生物、恒瑞医药、君实生物、康方生物、百奥泰等纷纷入局。除了TIGIT单抗,泽璟制药等还布局了PD-1/TIGIT双抗,普米斯生物申报了PD-L1/TIGIT双抗。
据不完全统计,中国生物医药市场中,2020年以后终止的交易占67%,2022年终止的交易最多。其中原因概括起来大概有:产品临床数据不达预期;市场环境变化;企业战略调整。这些因素相互影响,为药企间的交易注入了极大不确定性。
这也给即将license-out的药企的BD部门提出了要求,在挑选合作对象时,尽量找管线契合的公司,合作双方要有互补性。同时确定对方是否把引进的产品当做公司的重要管线,尽量确保产品在公司推进的优先级。最后还要关注对方的研发和商业化能力等。
参考:
1.Medaverse,《百济神州宣布诺华终止TIGIT单抗合作》.
2.汇聚南药,《2023年TIGIT能否扭转颓势?》.
3.Ge, Zhouhong et al. “TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer.”Frontiers in immunology?vol. 12 699895. 22 Jul. 2021,
4.医药笔记,《License-out退货清单》.
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